近日，郑州大学兰玲教授团队在Advanced Science杂志上发表了题为HLA-DR⁺Tumor Cells Show an Association with a Distinct Immune Microenvironment and CD8⁺T-Cell Exhaustion in HBV-Associated Hepatocellular Carcinoma的研究文章。全面比较了乙肝病毒（HBV）、丙肝病毒（HCV）和非病毒（NBNC）相关性肝细胞癌（HCC）的免疫景观，发现HLA-DR⁺肿瘤细胞是HBV相关HCC的一个显著特征，且与CD8+ T细胞耗竭有关，揭示了一种独特的免疫抑制机制，为HBV相关HCC免疫治疗的疗效预测和治疗靶点提供了新见解。

该团队通过公共单细胞RNA测序库，从160个HCC样本中识别出HBV、HCV和NBNC组之间存在不同的细胞组成，转录组分析揭示了不同组间的分子特征，确定HLA-DR⁺ 肿瘤细胞是HBV相关HCC的显著特征。基因富集分析显示，HLA-DR⁺ 肿瘤细胞特异性表达MHC II类分子，通过MHC II类途径激活抗原呈递，并与免疫检查点激活和PD-L1介导的免疫抑制性肿瘤微环境之间存在机制联系。

进一步分化轨迹分析揭示了不同肝病背景的HCC样本中CD8+ T细胞的分化轨迹。结果证实HBV相关HCC中的CD8+ T细胞比例高于HCV和NBNC相关HCC，且轨迹分析显示HBV相关HCC中CD8⁺ T细胞的分化特征是耗竭增强和茎样表型，提示HLA-DR⁺ 肿瘤细胞在招募CD8 ⁺ T细胞的同时促进其耗竭，促进了免疫抑制性肿瘤微环境的形成。

为验证此发现的临床意义，回顾性分析了2020-2025年间在郑州大学人民医院接受单纯PD-1免疫治疗或靶免联合治疗的729名不同肝病背景的HCC患者及其他已公开相关HCC患者数据。多色免疫组化检测和生存分析结果显示，HBV相关HCC中HLA-DR表达与免疫治疗反应之间存在显著关联，高比例的HLA-DR⁺ 肿瘤细胞预示着较差的生存结果（HR = 1.34, 95% CI: 1.01-1.78, P = 0.043），而HLA-DR+ CD274/PD-L1 + 双阳性肿瘤细胞对生存期的影响更为显著（HR = 1.53, 95% CI: 1.24-1.89, P < 0.001）。这些结果为HBV相关HCC免疫治疗的前瞻性验证研究及HLA-DR用于指导制定HCC患者分层策略提供了理论基础。HLA-DR⁺ 肿瘤细胞可能是HBV相关HCC免疫治疗的疗效预测生物标志物及潜在新靶点，具有较高临床转化价值。

《Advanced Science》由wiley出版社出版，为中国科学院综合性期刊1区TOP期刊，最新影响因子为14.1。